Regulacja przestrzennej dystrybucji receptora czynników wzrostu fibroblastów FGFR1 przez multimeryczne ligandy
Receptory czynników wzrostu fibroblastów (FGFR) znajdują się na powierzchni komórek, gdzie odpowiadają za przekazywanie sygnałów do jej wnętrza. FGFR regulują podstawowe procesy komórkowe, takie jak podział komórki, apoptoza czy też ruchliwość komórek. Właściwe funkcjonowanie FGFR jest kluczowe dla zachowania homeostazy organizmu oraz jego rozwoju, a mutacje w FGFR prowadzą do rozwoju chorób metabolicznych oraz nowotworów.
CEL PROJEKTU:
Celem projektu jest opracowanie nowatorskiej metody kontrolowania działania FGFR1 poprzez regulację przestrzennej dystrybucji tego receptora. Zaprojektowane i przygotowane zostaną warianty białek specyficznie oddziałujących z FGFR1 o zróżnicowanej przestrzennej architekturze i stanie oligomerycznym – MLAs (z ang. Multimeric Ligand Assemblies). MLAs wykorzystane zostaną do indukcji żądanego stanu oligomerycznego FGFR1 na powierzchni komórek, co doprowadzi do modulacji działania tego receptora (np. w przekazywaniu sygnałów, regulacji proliferacji komórek, internalizacji receptora) (Rys. 1).
FGFR1 występuje w zwiększonej ilości na powierzchni komórek nowotworowych m.in. raka płuc czy piersi. Projekt zakłada wykorzystanie opracowanych MLAs oraz ich koniugatów z lekami cytotoksycznymi do selektywnego kierowania leku do komórek nowotworowych. Poprzez indukowanie klastrowania FGFR1 przez MLAs spodziewamy się zwiększonego wchłaniania (internalizacji) cytotoksycznych koniugatów MLAs do komórek nowotworowych, co może zwiększyć efektywność celowanej chemioterapii nowotworów.
Rys. 1. Indukcja oligomeryzacji FGFR1 przez naturalny ligand FGF1 oraz wytworzone w ramach projektu multimeruczne ligandy MLAs.
ZESPÓŁ BADAWCZY:
Łukasz Opaliński (PhD) – kierownik projektu
Natalia Porębska (Msc) – doktorant, wykonawca projektu
Marta Latko (Msc) – doktorant, wykonawca projektu
Marika Kucińska (Bsc) – magistrant, wykonawca projektu
Agata Knapik – student, wolontariusz
Projekt jest realizowany we współpracy z grupą Prof. Marty Miączyńskiej z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie.
Projekt „Regulacja przestrzennej dystrybucji receptora czynników wzrostu fibroblastów FGFR1 przez multimeryczne ligandy (First TEAM/2017-4/38) jest realizowany w ramach programu First TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej współfinansowanego przez Unię Europejską z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego.
Całkowita wartość projektu: 1 999 572 zł
Okres realizacji projektu: 07.2018 – 06.2021
KONTAKT:
Łukasz Opaliński (PhD)
Tel. +48 71375 2631
Publikacje:
- Pozniak M, Porebska N, Krzyscik MA, Sokolowska-Wedzina A, Jastrzebski K, Zakrzewska M, Otlewski J and Opaliński Ł.The cytotoxic conjugate of highly internalizing engineered tetravalent antibody T-Fc for targeting FGFR1-overproducing cancer cells, Molecular Medicine, 2021.
- Porebska N, Pozniak M, Krzyscik MA, Knapik A, Czyrek A, Kucinska M, Jastrzebski K, Zakrzewska M, Otlewski J and Opaliński Ł.Dissecting biological activities of fibroblast growth factor receptors by coiled-coil-mediated oligomerization of FGF1, International Journal of Biological Macromolecules, 2021.
- Krzyscik M, Sokolowska-Wedzina A, Jendryczko K, Pozniak M, Nawrocka D, Porebska N, Zakrzewska M, Otlewski J, Szlachcic A, Opaliński Ł,Preparation of site-specific cytotoxic protein conjugates via maleimide-thiol chemistryandsortase A-mediated ligation, Journal of Visualized Experiments, 2021.
- Jendryczko K, Chudzian J, Skinder N, Opaliński Ł, Rzeszótko J, Wiedlocha A, Otlewski J, Szlachcic A, FGF2-Derived PeptibodyF2-MMAE Conjugate for Targeted Delivery of Cytotoxic Drugs into Cancer Cells Overexpressing FGFR1, Cancers, 2020.
- Pozniak M, Sokolowska-Wedzina A, Jastrzebski K, Szymczyk J, Porebska N, Krzyscik MA, Zakrzewska M, Miaczynska M, Otlewski J, Opaliński Ł, FGFR1 clustering with engineered tetravalent antibody improves the efficiency and modifies the mechanism of receptor internalization, Molecular Oncology, 2020.
- Nawrocka D, Krzyscik MA, Opaliński Ł, Zakrzewska M, Otlewski J, Stable fibroblast growth factor 2 dimers with high pro-survival and mitogenic potential, International Journal of Molecular Sciences, 2020.
- Sochacka M, Opaliński Ł, Szymczyk J, Zimoch M, Czyrek A, Krowarsch D, Otlewski J and Zakrzewska M, FHF1 is a bona fide fibroblast growth factor that activates cellular signaling in FGFR-dependent manner,Cell Communication and Signaling, 2020.
- Szlachcic A, Sochacka M, Czyrek A, Opaliński Ł, Krowarsch D, Otlewski J, Zakrzewska M, Low Stability of Integrin-Binding Deficient Mutant of FGF1 Restricts Its Biological Activity,Cells, 2019.
- Krzyscik MA, Opaliński Ł, Otlewski J, Novel Method for Preparation of Site-Specific, Stoichiometric-Controlled Dual Warhead Conjugate of FGF2 via Dimerization Employing Sortase A-Mediated Ligation, Molecular Pharmaceutics, 2019.
- Kucińska M, Porębska N, Lampart N, Latko M, Knapik A, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński Ł,Differential regulation of fibroblast growth factor receptor 1 trafficking and function by extracellular galectins, Cell Communication and Signaling, 2019.
- Porębska N, Latko M, Kucińska M, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński Ł, Targeting cellular trafficking of fibroblast growth factor receptors as a strategy for selective cancer treatment, Journal of Clinical Medicine, 2019.
- Latko M, Czyrek A, Porębska N, Kucińska M, Otlewski J, Zakrzewska M, Opaliński Ł, Cross-Talk between Fibroblast Growth Factor Receptors and Other Cell Surface Proteins, Cells, 2019.
- Zakrzewska M, Opaliński Ł, Haugsten EM, Otlewski j, Wiedlocha A, Crosstalk between p38 and Erk 1/2 in Downregulation of FGF1-induced signaling,International Journal of Molecular Sciences, 2019.