Antyapoptotyczna aktywność ludzkich fibroblastycznych czynników wzrostu 1 i 2
Projekt dotyczy przeprowadzenia szczegółowych badań antyapoptotycznej aktywności ludzkich fibroblastycznych czynników wzrostu 1 i 2 (FGF1 i FGF2). Oba białka są silnymi mitogenami zaangażowanymi w szereg istotnych procesów życiowych. Odgrywają ważną rolę w morfogenezie, różnicowaniu, proliferacji i migracji komórek. FGF1 i FGF2 działają poprzez wiązanie się do specyficznych receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych (FGFR) na powierzchni komórek i aktywację kaskad przekazywania sygnału, takich jak ścieżka PLC/PKC, Ras/MAPK oraz PI3K/Akt.
W przeciwieństwie do innych czynników wzrostowych, białka FGF1 i FGF2 są w stanie pokonać barierę błon komórkowych i mogą być translokowane do cytozolu i jądra komórkowego. Do tej pory jednak funkcja tego procesu nie została wyjaśniona. Fakt, że do translokacji dochodzi przede wszystkim w warunkach stresowych, wskazują zupełnie nową, niezależną od aktywacji receptora, wewnątrzkomórkową rolę obu tych czynników wzrostowych. Sugerujemy, że translokowane białka FGF1 i FGF2 chronią komórkę przed śmiercią na drodze apoptozy wywoływaną przez niekorzystne warunki. Postulujemy istnienie dwóch, niezależnych antyapoptotycznych szlaków aktywowanych przez FGF1 i FGF2, z których jeden związany jest bezpośrednio z transdukcją sygnału zależną od aktywacji FGFR, a drugi z wewnątrzkomórkową lokalizacją czynników wzrostowych. W ramach projektu zamierzamy przeprowadzić szczegółową analizę i w pełni scharakteryzować obie indukowane przez FGF1 i FGF2 ścieżki chroniące komórkę przed apoptozą. Szczegółowo porównamy efektywność stymulowania przeżycia komórek przez oba czynniki wzrostowe i postaramy się wyjaśnić molekularne podstawy różnic między nimi. Ponadto wykonamy badania antyapoptotycznej aktywności FGF1 i FGF2 o potencjalnym znaczeniu klinicznym, analizując wpływ tych czynników wzrostowych na chemooporności komórek nowotworowych.
Projekt w ramach programu „Sonata Bis” finansowany przez Narodowe Centrum Nauki (2015/18/E/NZ3/00501)
Okres realizacji: 2016-2021
Zespół badawczy:
dr hab. prof. UWr Małgorzata Zakrzewska
dr Katarzyna Służalska
mgr Agata Lampart
mgr Martyna Sochacka
mgr Jakub Szymczyk
lic. Wiktor Wojsznis
lic. Dominika Piłat
lic. Aleksandra Szerszeń
Publikacje:
1. Sluzalska KD, Slawski J, Sochacka M, Lampart A, Otlewski J, Zakrzewska M. Intracellular partners of fibroblast growth factors 1 and 2 – implications for functions. Cytokine Growth Factor Rev. 2021;57:93-111. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.004
2. Nawrocka D, Krzyscik MA, Opaliński Ł, Zakrzewska M, Otlewski J. Stable Fibroblast Growth Factor 2 Dimers with High Pro-Survival and Mitogenic Potential. Int J Mol Sci. 2020;21(11):4108. doi: 10.3390/ijms21114108
3. Krzyscik MA, Zakrzewska M, Otlewski J. Site-Specific, Stoichiometric-Controlled, PEGylated Conjugates of Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2) with Hydrophilic Auristatin Y for Highly Selective Killing of Cancer Cells Overproducing Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1) Mol Pharm. 2020;17(7):2734-2748. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00419
4. Sochacka M, Opalinski L, Szymczyk J, Zimoch M, Czyrek A, Krowarsch D, Otlewski J, Zakrzewska M. FHF1 is a bona fide fibroblast growth factor that activates cellular signaling in FGFR-dependent manner. Cell Commun Signal. 2020;18(1):69. doi: 10.1186/s12964-020-00573-2
5. Szlachcic, A.; Sochacka, M.; Czyrek, A.; Opalinski, L.; Krowarsch, D.; Otlewski, J.; Zakrzewska, M. Low Stability of Integrin-Binding Deficient Mutant of FGF1 Restricts Its Biological Activity. Cells. 2019;8(8):899. doi: 10.3390/cells8080899
6. Kucinska, M.; Porebska, N.; Lampart, A.; Latko, M.; Knapik, A.; Zakrzewska, M.; Otlewski, J. Opalinski, L. Differential regulation of fibroblast growth factor receptor 1 trafficking and function by extracellular galectins. Cell Commun Signal. 2019;17(1):65. doi: 10.1186/s12964-019-0371-1
7. Latko, M.; Czyrek, A.; Porebska, N.; Kucinska, M.; Otlewski, J.; Zakrzewska, M.; Opalinski, L. Cross-Talk between Fibroblast Growth Factor Receptors and Other Cell Surface Proteins. Cells. 2019;8(5):455. doi: 10.3390/cells8050455
8. Zakrzewska, M.; Opalinski, L.; Haugsten, E.M.; Otlewski, J.; Wiedlocha, A. Crosstalk between p38 and Erk 1/2 in Downregulation of FGF1-Induced Signaling. Int J Mol Sci. 2019;20(8):1826. doi: 10.3390/ijms20081826
9. Porebska, N; Latko, M.; Kucinska, M.; Zakrzewska, M.; Otlewski, J.; Opalinski, L. Targeting Cellular Trafficking of Fibroblast Growth Factor Receptors as a Strategy for Selective Cancer Treatment. J Clin Med. 2018;8(1):7. doi: 10.3390/jcm8010007
10. Kostas, M.; Lampart, A.; Bober, J.; Wiedlocha, A.; Tomala, J.; Krowarsch, D.; Otlewski, J.; Zakrzewska M. Translocation of Exogenous FGF1 and FGF2 Protects the Cell against Apoptosis Independently of Receptor Activation. J Mol Biol. 2018;430(21):4087-4101. doi: 10.1016/j.jmb.2018.08.004
11. Opalinski, L.; Szymczyk, J.; Szczepara, M.; Kucinska, M.; Krowarsch, D.; Zakrzewska, M.; Otlewski, J. High Affinity Promotes Internalization of Engineered Antibodies